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Die Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach dem AMG und dem SGB V

Eine Untersuchung zur Erzeugung administrativer Wissensgrundlagen und ihrer gerichtlichen Kontrolle

Engelke, Karsten

Schriften zum Gesundheitsrecht, Vol. 52

(2018)

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About The Author

Karsten Engelke studierte Rechtswissenschaft an der Universität Hamburg. Anschließend war er als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Lehrstuhl von Prof. Dr. Hase an der Universität Bremen sowie im Sonderforschungsbereich 597 »Staatlichkeit im Wandel« tätig. Er erforschte das Recht der klinischen Prüfungen in Argentinien während eines Forschungssemesters als Gastwissenschaftler am Instituto Gioja der Universidad de Buenos Aires. Sein Referendariat absolvierte Engelke am OLG Oldenburg mit Stationen in Berlin, Buenos Aires und Hamburg. Seit 2014 ist er als Rechtsanwalt im Pharmarecht in Berlin tätig. Karsten Engelke studied law at the University of Hamburg. He was research assistant to Prof. Dr. Friedhelm Hase at the University of Bremen and participated in the research project in the framework of the DFG-funded Collaborative Research Center 597 »Transformation of the state«. After a semester as a visiting researcher at the »Instituto Gioja« of Buenos Aires University, he completed his legal training at the Higher Regional Court of Oldenburg with stages in Berlin, Buenos Aires and Hamburg. Since 2014 he has worked as an attorney specialized in pharmaceutical law in Berlin.

Abstract

Karsten Engelke untersucht, wie im Risikoverwaltungsrecht Wissen über Arzneimittel generiert und gerichtlich rezipiert wird: In klinischen Prüfungen wird nach medizinischer Methodik vorläufiges und revisionsoffenes Wissen über das neue Arzneimittel generiert; die Zulassungsbehörde trifft die Risikoentscheidung über das Inverkehrbringen. Zeitgleich beginnt im deutschen Krankenversicherungssystem eine umfangreiche und komplexe, eigenständige Bewertung des medizinischen Nutzens. Engelke arbeitet heraus, wie die Rechtsbereiche mit demselben medizinischen Wissen umgehen, welche Annahmen hinter den Wertentscheidungen stehen und wie das Risiko-Verwaltungsrecht stets neues Wissen generiert. Die Arbeit schließt mit einer Analyse der Rechtsprechung des BSG zum Umgang mit Wissen über Arzneimittel und schlägt eine Erweiterung um die spezifische prozedurale Überprüfung der Erzeugung von methodischen Standards vor. »The Benefit Assessment of Medicinal Products under Regulatory and Statutory Health Insurance Law (AMG and SGB V)«

Karsten Engelke investigates the fabrication of scientific medical knowledge and its judicial use, taking medicinal products as an example. He demonstrates the underlying procedures of processing uncertain and dynamic medical knowledge in regulatory and reimbursement decisions in German and EU law. Based on an analysis of the case law of the German Federal Social Court, he proposes applying a procedural test to the methodological standards for appraisals of clinical evidence in legal proceedings.

Table of Contents

Section Title Page Action Price
Vorwort 5
Inhaltsverzeichnis 7
Abkürzungsverzeichnis 15
1. Kapitel: Einleitung und Problemüberblick 17
2. Kapitel: Wissensgenerierung und staatliche Entscheidung 21
A. Information und Wissen 22
B. Wissensrezeption durch die Verwaltung 27
I. Amtsermittlung durch die Verwaltung 28
II. Informationserhebung beim Betroffenen 32
1. Stellung von Anträgen im Verwaltungsverfahren 32
2. Anhörung im Verwaltungsverfahren 33
3. Akteneinsichtsrecht 35
III. Sachverständige 35
1. Anforderungen an den Sachverständigen 37
2. Aufgaben des Sachverständigen 38
3. Legitimationsbedürftigkeit der Sachverständigentätigkeit 39
IV. Antizipierte Sachverständigengutachten 43
1. Begriff 43
2. Rezeption der Figur 44
3. Beweisrechtliche Wirkung 45
4. Kritik im Schrifttum 47
V. Verwaltungsvorschriften 47
1. Ermessensrichtlinien 49
2. Norminterpretierende Verwaltungsvorschriften 50
3. Normkonkretisierende Verwaltungsvorschriften 50
a) Verwendung der Rechtsfigur 51
b) Administrative Beurteilungsspielräume 54
aa) Begründungsansätze in Rechtsprechung und Schrifttum 55
bb) Anerkannte Fallgruppen 57
cc) Gerichtliche Kontrolldichte 58
c) Formelle Anforderungen 58
d) Gesetzesvertretende Verwaltungsvorschriften 59
VI. Administrative Entscheidungsgremien 60
1. Verwendung der Rechtsfigur 60
2. Legitimation 61
3. Gerichtliche Kontrolldichte 62
C. Wissensrezeption in der exekutivischen Normsetzung 63
I. Wissensrezeption in legislativer Normsetzung 64
1. Sachverständige Beratung 65
2. Ermittlungspflichten 66
3. Grundsatz der Folgerichtigkeit 67
4. Begründungspflicht 68
II. Grundsätze der Wissensrezeption in der exekutivischen Normsetzung 69
D. Methoden der Wissensrezeption in komplexen Entscheidungsverfahren 71
3. Kapitel: Nutzenbewertung in der Medizin 76
A. Von der Erfahrung zur Evidenz 77
I. Medizin als Praxiswissenschaft 77
II. Die Kluft zwischen Wissen und Handeln 79
III. Von der Erfahrung zur Evidenz: evidenzbasierte Medizin 82
B. Inhalt des Nutzenbegriffs 84
I. Verwendungsweisen des Nutzenbegriffs 85
II. Wirksamkeit und Risiko 86
1. Wirksamkeit 86
2. Risiko 88
3. Verhältnis von Nutzen und Risiko 90
4. Grundanforderungen an den Abwägungsprozess 90
III. Vom Experiment zum RCT 92
1. Formen der klinischen Studien 93
a) Studiendesigns 93
b) Fehlerquellen und Fehlerkontrolle 94
c) Evidenzhierarchie und Studienbewertung 95
2. Endpunkte 97
3. Interne und externe Validität 99
4. Risikoaussagen in klinischen Studien 102
5. Aussagekraft klinischer Studien und Fehlerquellen 104
a) Bias in klinischen Studien 104
b) Zufallsfehler und Signifikanzschwelle 105
C. Die Feststellung des Standes der medizinischen Erkenntnisse 109
I. Meta-Analysen und systematische Reviews 109
II. Konsensfindung über die methodischen Grundlagen 112
III. Leitlinienbildung 115
D. Zwischenergebnis 117
4. Kapitel: Nutzenbewertung in der Arzneimittelzulassung 119
A. Rechtsquellen des Arzneimittelrechts 119
I. Historischer Überblick 120
II. Nationales Recht 125
III. Europäisches Recht 129
IV. Transnationales Recht 130
1. Die Harmonisierungsarbeit der ICH 130
a) Geschichtliche Entwicklung der Struktur der ICH 131
b) Arbeitsweise der ICH 133
2. Weitere transnationale Normsetzer 135
B. Die Zulassungsverfahren 135
I. Zulassungspflichtige und zulassungsfreie Arzneimittel 136
II. Das zentrale Zulassungsverfahren 138
1. Anwendungsbereich 138
2. Verfahrensablauf 139
3. Rechtswirkungen 142
III. Das dezentrale Zulassungsverfahren 142
1. Verfahrensablauf 143
2. Koordinierung der nationalen Behörden 144
IV. Ablauf von nationalen Zulassungsverfahren 145
1. Verfahrensablauf 145
2. Rechtswirkungen 147
3. Nachzulassungen 148
V. Besondere Zulassungsverfahren 149
1. Conditional Approval 149
a) Anwendungsbereich 150
b) Besonderheiten im Zulassungsverfahren 151
c) Empirische Bedeutung 152
2. Approval under exceptional circumstances 152
a) Anwendungsbereich 153
b) Besonderheiten im Zulassungsverfahren 153
c) Empirische Bedeutung 154
3. Konzept der Zulassungspfade und der Einbeziehung von HTA-Agenturen 155
a) Das Konzept der „Adaptive Pathways“ 155
b) Einbeziehung der nationalen HTA-Agenturen 157
c) Wandel des Zulassungskonzepts 158
VI. Off Label Use, Compassionate Use und individuelle Heilversuche 158
1. Off Label Use 159
2. Compassionate Use 161
a) Europarechtliche Grundlagen 161
b) Nationale Umsetzung 163
3. Individueller Heilversuch mit nicht zugelassenen Arzneimitteln 164
VII. Pharmakovigilanz 166
1. Begriff und Entwicklung 166
2. Struktur des Pharmakovigilanzsystems 168
a) Adressaten 169
b) Der Stufenplan 169
c) Risikomanagement beim pharmazeutischen Unternehmer 171
3. Wissensgenerierung durch Pharmakovigilanz 173
a) Publikationsbeobachtung 173
b) Wirksamkeitsstudien in Phase IV 173
c) Wirksamkeitsstudien als Pharmakovigilanzauflage 174
d) Wandel des klinischen Standards in der Phase IV 175
4. Sicherheitsrechtliche Reaktionen auf neues Wissen 176
C. Die Nutzenbewertung im Zulassungsrecht 177
I. Inhalt und Methodik der Nutzenbewertung 177
1. Die Nutzenbewertung als Element der Unbedenklichkeitsentscheidung 177
2. Der Nutzenbegriff im Zulassungsrecht 179
a) Therapeutische Wirksamkeit 180
b) Wahrscheinlichkeitsaussage 181
3. Der Risikobegriff im Zulassungsrecht 182
4. Die Struktur der Nutzen-Risiko-Abwägung 184
II. Wissensquellen für die Zulassungsentscheidung 188
1. Nachweise und Nachweisbewertung im Zulassungsverfahren 188
a) Nachweise des pharmazeutischen Unternehmers 189
b) Wissensgenerierung durch die Zulassungsbehörde 191
2. Europarechtliche Harmonisierung der Zulassungsunterlagen 193
3. Transnationalisierung der Anforderungen an Zulassungsunterlagen 194
a) Inhaltliche Gestaltung des Studiendesigns 194
b) Harmonisierung der Guten Klinischen Praxis 198
c) Harmonisierung der Nachweise über die Qualität 201
4. Verbindlichkeit der ICH-Guidelines im deutschen Zulassungsverfahren 203
a) Umsetzung durch Richtlinienrecht 203
b) Umsetzung durch Leitlinien der EMA 204
c) Verbindlichkeit der Leitlinien über einen Beurteilungsspielraum 205
d) Leitlinien als antizipiertes Sachverständigengutachten 208
5. Rezeption transnationaler Standards zur Wissensgenerierung 210
III. Limitierungen des Wissens über Arzneimittel zum Zeitpunkt der Zulassung 211
1. Auswahl des Komparators 212
2. Auswahl der Endpunkte 214
3. Auswahl der Probanden 215
D. Zwischenergebnis 216
5. Kapitel: Nutzenbewertung im Recht der Gesetzlichen Krankenversicherung 218
A. Regulierungsinstrumente der Arzneimittelversorgung 218
I. Anspruch auf die Versorgung mit Arzneimitteln 219
1. Versicherungsfall der Krankenbehandlung 219
2. Ausgestaltung als Rahmenrecht 220
II. Voraussetzungen der Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln 223
1. Apothekenpflicht 224
2. Verschreibungspflicht 224
3. Frühe Nutzenbewertung 226
a) Anwendungsbereich 227
b) Verfahren der frühen Nutzenbewertung 229
4. Festbeträge 231
a) Stufen der Festbetragsgruppenbildung 232
b) Ausnahmen von der Einbeziehung in die Festbetragsgruppe 233
c) Nutzenbewertung in der Festbetragsgruppenbildung 234
5. Verordnungsbeschränkungen und -ausschlüsse des GBA 234
a) Nachweis der Unzweckmäßigkeit eines Arzneimittels 235
b) Unzweckmäßigkeitsnachweis durch Versorgungsstudien 236
6. Therapiehinweise, Preisvergleiche 237
a) Therapiehinweise des Gemeinsamen Bundesausschusses 237
b) Verordnungshinweise auf regionaler Ebene 239
7. Arzneimittelvereinbarungen 240
8. Aut-idem-Regelung 243
9. Bewertung eines Arzneimittels nach § 135 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 SGB V 244
10. Verordnungsfähigkeit in Sonderfällen: Off-label-Use, Systemversagen und Nikolaus-Ausnahme 246
a) Off-Label-Use 247
b) Systemversagen 251
c) Verfassungskonforme Auslegung der Leistungsvorschriften 252
III. Das Wirtschaftlichkeitsgebot des § 12 SGB V 253
1. Die Tatbestandsmerkmale des Wirtschaftlichkeitsgebots 254
a) „ausreichend“ 254
b) „Maß des Notwendigen“ 254
c) „zweckmäßig“ 255
d) „wirtschaftlich“ 255
2. Verhältnis der Tatbestandsmerkmale zueinander und zum Nutzenbegriff 256
B. Der Nutzenbegriff im SGB V 257
I. Der Stand der medizinischen Erkenntnisse in § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V 258
1. Das Verhältnis von Qualität, Wirksamkeit und Nutzen 259
2. Stand der medizinischen Erkenntnisse und Nutzenbegriff 260
II. Konkretisierung des Nutzenbegriffs 262
1. Konkretisierung auf gesetzlicher Ebene 263
a) Nutzen als Abwägungsergebnis 263
b) Nutzenmaß und Endpunktbestimmung 264
c) Nutzen im Behandlungsalltag 266
d) Zusatznutzenbegriff 267
e) Nutzennachweis 267
2. Konkretisierung durch den GBA 270
a) Der Nutzenbegriff in der Verfahrensordnung 270
aa) Nutzenbewertung nach § 92 SGB V 271
bb) Nutzenbewertung zur Festbetragsgruppenbildung 271
cc) Konkretisierung der frühen Nutzenbewertung 272
dd) Nutzenbewertung zur Ermittlung des Therapiestandards 273
ee) Nutzenbewertung bei arzneimittelähnlichen Medizinprodukten 273
ff) Bewertung vergleichbarer Darreichungsformen 273
gg) Der Nutzenbegriff nach der Verfahrensordnung des GBA 274
b) Außenverbindlichkeit der Konkretisierung des Nutzenbegriffs 274
3. Konkretisierung durch das IQWiG 278
a) Der Nutzenbegriff in den Allgemeinen Methoden des IQWiG 279
b) Außenverbindlichkeit der Konkretisierung des Nutzenbegriffs 282
C. Die Methodik der Nutzenbewertung von Arzneimitteln im SGB V 285
I. Bindungswirkung der Zulassungsentscheidung 285
1. Die Zulassungsentscheidung als Wissensquelle 285
2. Vorgreiflichkeitsrechtsprechung des Bundessozialgerichts 286
a) Dogmatische Grundlagen der Vorgreiflichkeit 286
b) Entwicklungslinien in der Rechtsprechung 288
3. Dogmatisches Verhältnis der Zulassungsentscheidung zur Nutzenbewertung 291
a) Kollisionslage der Nutzenbewertungen des AMG und SGB V 291
b) Würdigung 292
II. Wissensquellen der Nutzenbewertung 294
1. Die Wissensgenerierung durch den GBA 294
a) Internes Bewertungsverfahren 294
b) Wissensgrundlagen der Nutzenbewertungen 297
2. Die Wissensgenerierung durch das IQWiG 298
a) Internes Bewertungsverfahren 298
b) Auswahl der Wissensquellen 301
3. Außenwirkung und Kontrollmaßstab der Nutzenbewertungen des GBA 302
a) Kooperationsverhältnis zwischen IQWiG und GBA 303
b) Verhältnis zum Beurteilungsspielraum des GBA 304
c) Reduzierung der gerichtlichen Kontrolldichte von Empfehlungen des IQWiG 304
d) Das Konzept der prozeduralen Kontrolle in der Nutzenbewertung 305
e) Rechtsschutz durch prozedurale Kontrolle des „Wissens zweiter Ordnung“ 305
6. Kapitel: Ausblick und Zusammenfassung 307
A. Ausblick 307
B. Zusammenfassung in Thesen 308
Literaturverzeichnis 313
Sachwortverzeichnis 343