NMR – Mein Kompass in der Organischen und Medizinischen Chemie
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Kessler, H. (2024). NMR – Mein Kompass in der Organischen und Medizinischen Chemie. GNT Publishing GmbH. https://doi.org/10.47261/1555
Kessler, Horst. NMR – Mein Kompass in der Organischen und Medizinischen Chemie. GNT Publishing GmbH, 2024. Book. https://doi.org/10.47261/1555
Kessler, H (2024): NMR – Mein Kompass in der Organischen und Medizinischen Chemie, GNT Publishing GmbH, [online] https://doi.org/10.47261/1555
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NMR – Mein Kompass in der Organischen und Medizinischen Chemie
Lives in Chemistry – Lebenswerke in der Chemie, Vol. 8
(2024)
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Abstract
Immer wenn er meinte, sein Forschungsgebiet verstanden zu haben, suchte er nach einer neuen Arbeitsrichtung. Er machte sich so, entgegen manchem Rat, einen großen Namen in der NMR-Spektroskopie sowie in der Bioorganischen und Medizinischen Chemie.Horst Kessler (*1940), einst sehr guter Sportschwimmer, zog seine »Bahn in der Chemie« von Suhl über Leipzig nach Tübingen, Frankfurt und schließlich 1989 zur TU München (TUM). Dort leitete er das von ihm gegründete Bayerische NMR-Zentrum, ein Leuchtturm der medizinischen Proteinforschung.Die räumliche Anordnung von Atomen und Atomgruppen und ihre Beweglichkeit aufzuspüren ist sein Metier: erst in kleinen organischen Modellverbindungen, dann in immer größeren, biologisch interessanten Molekülen und Arzneiwirkstoffen.Horst Kesslers große Schule ist international und so vielseitig wie seine Forschung - mit der Anwendung immer im Blick.l-i-c.org
Table of Contents
| Section Title | Page | Action | Price |
|---|---|---|---|
| Reihenvorwort | 3 | ||
| Bislang in der Reihe erschienen | 4 | ||
| Impressum | 6 | ||
| Inhaltsverzeichnis | 8 | ||
| Vorbemerkung | 11 | ||
| 1 Von Thüringen nach Tübingen | 17 | ||
| 1.1 Kindheit und Jugend in Suhl | 19 | ||
| 1.2 Studium in Leipzig und Tübingen - die Flucht | 26 | ||
| 1.3 Diplom- und Doktorarbeit bei Eugen Müller | 31 | ||
| 1.4 Habilitation über Dynamische NMR-Spektroskopie | 37 | ||
| 1.4.1 Innermolekulare Beweglichkeit: Rotationen um Bindungen | 37 | ||
| 1.4.2 Syn-anti-Isomerisierung von Iminen und Inversion am pyramidalen Stickstoff | 40 | ||
| 1.4.3 Nomenklatur: Isomerisierung vs. Topomerisierung | 42 | ||
| 1.4.4 Nach der Habilitation | 45 | ||
| 2 Frankfurt: Peptide und NMR | 47 | ||
| 2.1 Der größere Arbeitskreis | 49 | ||
| 2.2 Neue Ziele auf unbekanntem Terrain | 50 | ||
| 2.2.1 Orbitalkontrollierte Reaktionen | 50 | ||
| 2.2.2 Konformationen in unterschiedlicher Umgebung | 53 | ||
| 2.2.3 Peptidchemie | 56 | ||
| Peptidkonformationen | 57 | ||
| Cyclotripeptide | 57 | ||
| Cyclopentapeptide | 60 | ||
| 2.2.4 Know-how-Transfer | 62 | ||
| Peptidsynthese | 62 | ||
| NMR-Spektroskopie | 63 | ||
| Molekulardynamik-Rechnungen (MD) | 64 | ||
| 2.3 NMR-Methoden zur Bestimmung der Struktur von Peptiden | 64 | ||
| 2.3.1 Peptid-NMR-Spektroskopie | 67 | ||
| 2.3.2 Der NOE-Effekt (dipolare Kopplung) | 68 | ||
| Der NOE zur Sequenzzuordnung | 69 | ||
| Der NOE zur Konformationsbestimmung | 70 | ||
| 2.3.3 COLOC | 71 | ||
| 2.3.4 Experimente im Rotierenden Magnetfeld: TOCSY, CAMELSPIN / ROESY | 72 | ||
| 2.3.5 Selektive Anregung und Relay-Techniken | 74 | ||
| 2.4 Strukturbestimmung in Lösung: NMR und MD-Rechnungen | 78 | ||
| 2.5 Das Immunsuppressivum Cyclosporin A | 83 | ||
| 2.6 Fachgruppe Magnetische Resonanz und Ruf an die TU München | 89 | ||
| 3 TU München I: Von Peptiden zu Proteinen | 93 | ||
| 3.1 Aktivitäten werden vielfältiger | 95 | ||
| 3.1.1 Richard Ernst: Ehrenpromotion, NMR-Kurs in Moskau, Nobelpreis | 95 | ||
| 3.1.2 Der Beginn an der TU München in Garching | 98 | ||
| 3.1.3 Wieder in Leipzig | 100 | ||
| 3.2 „Chemische Spielereien“ mit Peptiden; Peptidmimetika | 101 | ||
| 3.2.1 Übersicht | 101 | ||
| 3.2.2 Cyclische Peptide (A) | 102 | ||
| 3.2.3 Einbau von d-Aminosäuren: der Nutzen der Stereochemie (B) | 104 | ||
| 3.2.4 Isosterer Ersatz der Peptidbindung (C, D, E) | 107 | ||
| 3.2.5 Kurzer Nachtrag zum Verständnis der Peptidkonformationen | 108 | ||
| 3.2.6 N-Alkylierung (F) | 109 | ||
| 3.2.7 Peptoide (G) | 109 | ||
| 3.2.8 Azapeptide (H) | 111 | ||
| 3.2.9 Ersatz von ganzen Fragmenten: „Süße Varianten“, Schleifen-Mimetika | 111 | ||
| Glycoside und Zuckeraminosäuren | 111 | ||
| 3.3 NMR in Garching - Wanderung zwischen den Dimensionen | 114 | ||
| 3.3.1 Organisatorisches | 114 | ||
| 3.3.2 Das Bayerischen NMR-Zentrum (BNMRZ) | 116 | ||
| Warum braucht man hohe Feldstärken? | 117 | ||
| 3.3.3 Noch ein paar grundlegende Beiträge zu NMR-Techniken | 118 | ||
| Messung schneller Protonenaustauschraten in Proteinen (MEXICO) | 118 | ||
| Dipolare Restkopplung (RDC) | 120 | ||
| 3.4 Bestimmung von Proteinstrukturen | 124 | ||
| 3.4.1 Unsere ersten Strukturbestimmungen | 124 | ||
| 3.4.2 Riboflavin-Synthase (RiSy), VAT-N und Evolution von Proteinstrukturen | 126 | ||
| RiSy | 126 | ||
| VAT-N | 128 | ||
| 3.4.3 p53, der Wächter des Genoms | 130 | ||
| 3.4.4 Die Spinnenseide | 137 | ||
| 3.4.5 Heutiger Stand der Strukturbestimmung von Biomakromolekülen | 145 | ||
| 3.5 Besondere Aktivitäten und Rufe | 146 | ||
| 4 TU München II: Biologische Wirkungen im Fokus | 149 | ||
| 4.1 Somatostatin und die Entwicklung von Integrinliganden | 151 | ||
| 4.1.1 Somatostatin | 151 | ||
| Oligomerisierung von Wirkstrukturen | 154 | ||
| 4.1.2 Liganden für den Chemokin-Rezeptor CXCR4 | 155 | ||
| 4.1.3 Ligandenentwicklung für Integrine | 156 | ||
| Einführung | 156 | ||
| Strukturänderungen bei der Aktivierung der Integrine | 159 | ||
| Die Subfamilie der RGD-erkennenden Integrine | 162 | ||
| Optimierung der Liganden für das Integrin αvβ3: Cilengitide | 162 | ||
| Peptidomimetische Liganden für die Integrine αvβ3 und α5β1 | 163 | ||
| Liganden für die Integrine αvβ6 und αvβ8 | 167 | ||
| Zielstrukturen für Ligandenentwicklungen | 170 | ||
| 4.2 Zelladhäsion und Beschichtung von Biomaterialien | 171 | ||
| 4.2.1 Biophysikalische Untersuchungen zur Zelladhäsion | 172 | ||
| Bewegung der Integrine auf der Zelloberfläche | 173 | ||
| Die Bedeutung des Abstandes zwischen den Integrinrezeptoren für deren biologische Funktion | 175 | ||
| Unterschiedliche Funktionen der Integrin-Subtypen | 178 | ||
| 4.2.2 Beschichtung von Biomaterialien | 182 | ||
| Allgemeines | 182 | ||
| Beschichtung von Stents | 184 | ||
| 4.3 Molekulare Bildgebung mit bioaktiven Liganden | 186 | ||
| 4.3.1 Allgemeines | 186 | ||
| 4.3.2 Bildgebung mit Liganden für das Integrin αvβ3 | 189 | ||
| 4.3.3 Bildgebung für andere RGD-erkennende Integrin-Subtypen | 193 | ||
| 4.3.4 Der Chemokinrezeptor CXCR4 | 197 | ||
| 4.3.5 Intraoperative Bildgebung | 199 | ||
| 4.3.6 Schlussbemerkung zur Bildgebung | 200 | ||
| 5 TU München III: Medizinische Anwendungen | 201 | ||
| 5.1 Gedanken zum Zeitpunkt der Emeritierung | 203 | ||
| 5.2 Integrin-gerichtete Wirkstoffentwicklung | 205 | ||
| 5.2.1 Medizinische Anwendungen von Integrin-Liganden | 208 | ||
| Cilengitide als Krebsmedikament (Vaskuläre Stabilisierung) | 210 | ||
| 5.2.2 Von Viren lernen: Gezielte Krebstherapie durch „Integrin-Logistik“ | 212 | ||
| Virale Aufnahme in Zellen | 213 | ||
| Selektive Adressierung von Medikamenten | 215 | ||
| 5.2.3 Weitere Anwendungen der Integrinaktivierung | 216 | ||
| Stimulierung der Angiogenese (Behandlung von Herzinfarktpatienten) | 216 | ||
| Sepsis | 216 | ||
| 5.3 Kollaborationen auf dem Integringebiet | 218 | ||
| 5.4 Orale Verfügbarkeit von Peptiden | 221 | ||
| 5.4.1 Allgemeines | 221 | ||
| 5.4.2 Die vielen Wege vom Darm ins Blut | 221 | ||
| 5.4.3 Die Suche nach der Gerüstkonformation permeabler Peptide | 223 | ||
| Organoide des Darmepithels zu mechanistischen Untersuchungen | 225 | ||
| 5.4.4 Design eines hoch-aktiven, selektiven und oral verfügbaren Liganden für das Integrin αvβ3 | 227 | ||
| 6 Abschluss und Privates | 229 | ||
| 6.1 Tagungen, Gastprofessuren und andere Reisen | 231 | ||
| Große und kleine Reisen | 232 | ||
| 6.2 Private Reminiszenzen | 237 | ||
| Anhang | 239 | ||
| Vita | 241 | ||
| Chemistree | 242 | ||
| Geburtstagsbeitrag | 258 | ||
| Publikationen | 268 | ||
| Literatur | 280 | ||
| Inhalt | 287 | ||
| Links | 294 | ||
| Bildquellen | 296 | ||
| Personen | 297 | ||
| Reaktionen unserer Leser | 302 | ||
| Bislang in der Reihe erschienen | 303 |